膜性肾病（Membranous Nephropathy, MN）被称为成人肾病综合征的“头号元凶”，在我国成人原发性肾病综合征中占比达20%-30%。约30%-40%的患者会在5-15年内进展为终末期肾病，最终面临透析或肾移植的命运[1]。MN可分为原发性膜性肾病（PMN）和继发性膜性肾病（SMN），其中PMN占比更大。
膜性肾病的诊断和治疗曾长期面临挑战，直到2009年，抗磷脂酶A2受体（PLA2R）抗体的发现，为MN的诊断带来了突破。血清中PLA2R抗体检测，已被纳入2021年《KDIGO肾小球疾病临床实践指南》，成为膜性肾病诊断的重要依据[2-3]。
然而临床实践发现，传统ELISA方法（酶联免疫吸附测定法）检测PLA2R抗体的灵敏度有限，存在漏检风险；且PLA2R-IgG（抗磷脂酶A2受体抗体IgG）无法克服狼疮性肾炎等继发性膜性肾病的干扰。我国科研人员顺利获得生物标志物研究发现，PLA2R-IgG的亚型PLA2R-IgG4，在辅助诊断MN，以及鉴别PMN与SMN中，展现出显著优势。这一成果为PMN的精准诊疗开辟了新方向，有助于临床诊疗向个体化、无创化方向持续迈进。
膜性肾病：成人肾病综合征的“头号元凶”
膜性肾病是一种以肾小球毛细血管壁免疫复合物沉积为特征的原发性肾小球疾病。患者通常表现为：
大量蛋白尿：24小时尿蛋白定量＞3.5g
低蛋白血症：血清白蛋白＜30g/L
水肿：多从眼睑、面部开始，逐渐累及全身
高脂血症：胆固醇和甘油三酯水平升高
更令人担忧的是，膜性肾病患者的血栓栓塞风险显著增加，发生率可达7%-37%[4]，严重威胁患者生命安全。
传统诊断困境：肾活检的“两难抉择”
长期以来，膜性肾病的确诊主要依赖肾穿刺活检这一“金标准”。然而，肾活检作为有创性检查，存在诸多局限：
风险与并发症
✦ 出血风险：约1%-2%的患者可能出现严重出血
✦ 感染风险：穿刺部位感染概率约0.1%-0.2%
✦ 患者恐惧心理：创伤性检查导致部分患者拒绝或延误诊断
诊断局限性
✦ 仅能给予“快照式”病理信息，无法动态监测病情变化
✦ 无法预测治疗反应性和疾病预后
✦ 部分患者因凝血功能异常等原因无法实施
现有血液检测指标PLA2R-IgG，带来的困惑
2009年，Beck等学者首次发现PLA2R是PMN的主要靶抗原[2]，这一里程碑式发现彻底改变了膜性肾病的诊疗格局。但是，现在最常用的ELISA方法学检测的PLA2R-IgG，也给临床带来了困惑[5]：
灵敏度有限
相关研究显示，现有ELISA方法学检测的PLA2R-IgG的灵敏度约为50%，许多检测值处于灰区的患者，仍逃不开肾活检病理检查。
SMN造成结果干扰
在狼疮性MN中，主要以IgG1-IgG3阳性为主；在肿瘤相关性MN中，主要以IgG1和IgG2阳性为主。因此PLA2R-IgG阳性的患者，无法区分PMN与SMN。
PLA2R-IgG4：膜性肾病诊疗的“游戏规则改变者”
PLA2R-IgG4检测的核心价值
1.精准鉴别诊断，避免有创检查[6-7]
✦ 高特异性和灵敏度：PMN中，免疫复合物沉积以IgG4为主。因此，PLA2R-IgG4在PMN诊断中的灵敏度和特异性均优于PLA2R-IgG。
✦ 代替肾脏活检：血清PLA2R-IgG4水平与肾小球PLA2R染色显著相关，血清PLA2R-IgG4浓度可替代肾脏PLA2R免疫组化诊断IMN。
✦ 无创检测：提高血液检测的精准度，进一步减少灰区患者的病理检查。
2 预后评估，制定个体化方案[7]
✦ PLA2R-IgG4阴性患者在首次12个月治疗中缓解率更高。
✦ PLA2R-IgG4/IgG比值，在预测缓解方面优于单纯PLA2R-IgG4检测。
✦ 基线时，低PLA2R-IgG4/IgG比值的患者更容易取得缓解。
检测技术优势：精准、便捷、临床友好
凯发K8国际基于先进的时间分辨免疫分析法 (TRFIA)，推出PLA2R-IgG4检测服务，具备以下技术优势[8]：
✦ 超高敏感性：检测限可达0.02mg/L
✦ 宽检测范围：0.02-340mg/L
✦ 高精密度：批内变异系数3.2%，批间变异系数5.6%
✦ 荧光增强：荧光增强剂将原始荧光增强100万倍
适用人群与临床应用场景
✦ 肾病综合征的鉴别诊断：特别是中老年起病者，24h尿蛋白＞3.5g且病因不明者
✦ 膜性肾病患者的治疗监测及预后判断
✦ 相比于PLA2R-IgG，更好地鉴别PMN与SMN
检测结果解读与临床意义
当PLA2R-IgG4结果≥200ng/ml，提示存在PLA2R相关原发性膜性肾小球肾炎，建议前往医院肾内科进一步就诊。
未来展望：精准医学时代的肾脏病诊疗
PLA2R-IgG4检测的临床应用，标志着膜性肾病诊疗进入精准医学时代。随着检测技术的不断完善和新靶抗原的发现（如THSD7A、NELL1等），膜性肾病的诊疗将更加精准和个体化[9]。
凯发K8国际始终致力于有助于肾脏病精准诊疗技术的开展，持续推出创新的膜性肾病整体解决方案，为广大肾脏病患者给予更加准确、便捷的诊疗服务。
凯发K8国际膜性肾病相关检测项目
参考文献：
[1] Couser WG. Primary membranous nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12(6):983-997.
[2] Beck LH Jr, Bonegio RG, Lambeau G, Beck DM, Powell DW, Cummins TD, Klein JB, Salant DJ. M-type phospholipase A2 receptor as target antigen in idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med. 2009 Jul 2;361(1):11-21.
[3] Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerular Diseases Work Group. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int. 2021 Oct;100(4S):S1-S276.
[4] Barbour SJ, Greenwald A, Djurdjev O, et al. Disease-specific risk of venous thromboembolic events is increased in idiopathic glomerulonephritis. Kidney Int. 2012;81(2):190-195.
[5] Hofstra JM, Wetzels JF. Anti-PLA₂R antibodies in membranous nephropathy: ready for routine clinical practice? Neth J Med. 2012 Apr;70(3):109-13.
[6] Huang B, Zhang Y, Wang L, Xu W, Zhang J, Zhang Q, Sheng H, Hu Z. Phospholipase A2 Receptor Antibody IgG4 Subclass Improves Sensitivity and Specificity in the Diagnosis of Idiopathic Membranous Nephropathy. Kidney Blood Press Res. 2019;44(4):848-857.
[7] Zhang Y, Huang Y, Huang B, Chen X, Zhou B, Zou P, Wang L, Liu X, Sheng H, Xie M. Clinical Evaluation of Antiphospholipase A2 Receptor IgG4 level and Its IgG4-to-IgG Ratio Based on Quantitative Immunoassays in Idiopathic Membranous Nephropathy. Biomed Res Int. 2022 May 13;2022:9127520.
[8] Huang B, Wang L, Cao YN, Zhang Y, Zhang J, Xiao H, Zhang Q, Wang W, Sun Z, Chen Y, Hu Z, Sheng H. Improvement of idiopathic membranous nephropathy diagnosis with ultrasensitive quantitative detection of anti-phospholipase A2 receptor. J Allergy Clin Immunol. 2017 Jun;139(6):1988-1990.e2.
[9] Sethi S, Debiec H, Madden B, et al. Neural epidermal growth factor-like 1 protein (NELL-1) associated membranous nephropathy. Kidney Int. 2020;97(1):163-174.
